Proyecto de Actualización en Gastroenterología de la SEPD

Julio 1999


ESÓFAGO DE BARRETT

José Ferrando Cucarella.
Profesor Titular de Medicina.

Hospital Clínico Universitario.
Universitat de Valencia.

Sumario del Tema

ASPECTOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS.

La esofagitis por reflujo, que se produce cuando fallan los conocidos mecanismos que existen en la unión gastroesofágica para impedirlo, puede ocasionar, cuando ha actuado tiempo suficiente, complicaciones o secuelas crónicas, que persisten aún después de solucionar el reflujo que las ha producido y que, por ser generalmente irreversibles y, en algún caso como sucede con el esófago de Barrett, lesiones consideradas como precancerosas o de mayor riesgo de cáncer, necesitan una atención especial. Debido a esta circunstancia, no es extraño, que en los últimos años haya aumentado considerablemente el interés por esta especial patología, como lo prueba la gran cantidad de artículos publicados y que, incluso, se celebren congresos específicos sobre este problema, del cual intentaremos aclarar en este trabajo. algunos de los puntos oscuros o, al menos controvertidos, que existen.

Etiopatogenia.

A pesar de que son muchos los datos que sugieren que el epitelio de Barrett se debe al reflujo hacia el esófago de jugo gástrico ácido o de contenido intestinal rico en bilis, aún persiste la discusión sobre si su origen es congénito o adquirido.

  • Los defensores de la teoría de origen congénito se apoyan en el hecho de que, durante su desarrollo embrionario, el esófago se halla tapizado por epitelio columnar, que a partir del quinto mes del desarrollo, va siendo gradualmente reemplazado por epitelio escamoso, proceso que se completa antes del nacimiento (1,2). Una alteración en este proceso de desarrollo podría ser causa del esófago de Barrett. Este origen congénito es apoyado por el hecho de que, en la mayoría de los modelos de esofagitis inducida experimentalmente, el esófago cura con regeneración del epitelio escamoso y no columnar, lo que puede explicar, por otra parte, porqué el esófago de Barrett se desarrolla únicamente en una minoría de los pacientes con esofagitis crónica por reflujo. Por último, la presencia de células enterocromafines derivadas de la cresta neural y la distribución de la afección en dos picos de edad, uno hasta los quince años y otro a partir de los cincuenta, sugieren una teoría congénita en su patogenia, al menos en los pacientes jóvenes. Hay razones en contra de esta teoría del origen congénito. En los estudios de autopsia de niños nacidos muertos, existen ocasionales nidos de epitelio columnar en el esófago, que generalmente se encuentran en la parte proximal, pero no en la distal. Por otra parte, el que el epitelio del esófago embrionario no contenga células caliciformes de tipo intestinal como el epitelio de Barrett y las mucosustancias sulfatadas, iguales a las que existen en la metaplasia gástrica, apoyan un origen adquirido y no congénito de este epitelio (2,3,4).

  • La teoría del origen adquirido es la más aceptada para explicar la patogenia del esófago de Barrett (tabla I). Son muchos los datos aportados por la literatura que apoyan que se debe al reflujo hacia el esófago del jugo gástrico ácido o de contenido intestinal rico en bilis ( 5 a 14). Este reflujo produce un daño epitelial, generalmente erosiones o ulceraciones, cuya posterior curación, a partir de las células basales pluripotenciales, da lugar a los diferentes tipos de epitelio columnar que se observan en dicha alteración (15). Existen ejemplos experimentales y clínicos en favor de esta teoría de origen adquirido. Tabla I.gif (5407 bytes)Entre los primeros destaca el trabajo de Bremer y col. (5), realizado en treinta y cinco perros repartidos en tres grupos. En los que habian sufrido únicamente una extirpación de la porción baja del esófago, generalmente se produjo una reepitelización por epitelio escamoso normal, en el grupo en los que, además de la extirpación, se les creó una hernia hiatal y se les administró histamina para estimular la secreción gástrica, la reepitelización fué casi siempre por epitelio de Barrett y, por último, en los que sufrieron la extirpación de la mucosa y se les creó una hernia hiatal, sin administrarles histamina, aproximadamente en la mitad de los casos se regeneró con epitelio escamoso normal y la otra mitad con epitelio columnar. Entre los trabajos clínicos que sugieren la teoría del origen adquirido destacan los de Borrie y col. (16), Mossberg (1) y Goldman y Beckman (9), los cuales, siguiendo durante años a pacientes con esofagitis por reflujo, comprueban que con el tiempo el epitelio de Barrett aparece y asciende por el esófago. Por último, Hamilton y Yardley (17) presentan los hallazgos anatomopatológicos y clínicos de diecisiete pacientes que habian sufrido esofagogastrectomía parcial y posterior reconstrucción mediante anastomosis esofagogástrica, en los cuales la vertiente esofágica estaba al principio tapizada por mucosa escamosa. En tres de ellos, en los que se detectó reflujo gastroesofágico importante, se comprobó el desarrollo del epitelio de Barrett entre setenta y seis y ciento diecinueve meses después de la intervención. Así pués, la frecuente asociación con hernia hiatal o esfínteres hipotónicos que permiten el reflujo gastroesofágico, como, por ejemplo, en la esclerodermia (18) y los estudios experimentales y clínicos que acabamos de citar, apoyan la hipótesis del origen adquirido en la patogenia del esófago de Barrett, defendida por la mayoría de los autores. La existencia de islotes de epitelio escamoso dentro de la zona de epitelio columnar, que se interpretan como restos de aquel epitelio más resistentes a la acción erosiva de las secreciones digestivas, son también más fácilmente explicables por la teoría de origen adquirido. Por último, no faltan autores que defienden las dos posiblidades, según los casos.

Otro problema distinto es porqué el epitelio columnar propio del esófago de Barrett, se desarrolla en algunos pacientes con reflujo gastroesofágico y no así en otros que lo presentan igualmente. Probablemente existe cierta predisposición genética para que esto ocurra (19,20), o bien no sólo es el reflujo el único factor etiológico (21) con ser el más importante, sino que existen otros que pueden explicar estas diferencias, como son la edad de comienzo de los síntomas o su duración, la existencia de complicaciones de la enfermedad por reflujo, etc. (22). No se ha comprobado que la existencia de cirugía previa sobre el estómago, fundamentalmente cuando se ha hecho una resección antral, que condiciona el reflujo duodenogastroesofágico, sea un factor etiológico que favorezca la presencia de un esófago de Barrett (23,24).

Como era de esperar, se han hecho estudios para ver si la infección por Helicobacter pylori puede jugar un papel etiológico en el determinismo del esófago de Barrett. Los trabajos publicados indican, que si bien el Helicobacter pylori puede colonizar el epitelio metaplásico, es altamente improbable que sea un factor etiológico (25 a 27).

La progresión del esófago de Barrett es presumiblemente lenta y se produce siempre que persista el reflujo. Empieza por defectos erosivos longitudinales, que gradualmente se ensanchan hasta envolver toda la circunferencia. Se ha observado, que la mucosa metaplásica se extiende cefálicamente en el esófago a una media de 0,5-1,7 cms. por año (28).

Estas consideraciones etiopatogénicas, nos interesan por cuanto si suprimimos el mecanismo etiopatogénico que produce la metaplasia columnar, es decir, el reflujo gastroesofágico, podremos, al menos teóricamente, hacer que disminuya su extensión o que cambie la clase de epitelio (intestinal especializado, displasia), con lo que conseguiremos disminuir el riesgo de transformación maligna, que como veremos, es distinto según el tipo de epitelio de que se trate y el principal problema que pueden presentar estos pacientes.

Definición.

El primer punto controvertido es establecer los criterios que definen el esófago de Barrett o, dicho de otro modo, cuando podemos decir que existe. El esófago de Barrett se ha definido clásicamente, como una condición en la cual una variable longitud de epitelio escamoso del esófago distal, es reemplazado por epitelio columnar (29 a 33). Existen varios factores que complican esta sencilla definición.

La primera dificultad está en el conocimiento de donde termina el esófago y empieza el estómago. Desde el punto de vista anatómico, la unión gastroesofágica esta determinada por la reflexión peritoneal, el hiato diafragmático y el haz muscular de la pared del esófago (34), pero estas características no son aplicables a la práctica clínica.

La situación del esfinter esofágico inferior definido por estudios manométricos, coincide con la unión gastroesofágica (29, 30, 32, 33, 35), sin embargo, en pocos casos disponemos de esta medida en el momento de hacer el diagnóstico.

Aunque la existencia de una hernia hiatal, un esfinter esofágico inferior abierto o una esofagitis concomitante, puedan dificultarlo, creemos que el mejor método para identificar en la práctica el esófago de Barrett clásico, es el diagnóstico endoscópico (29, 32, 33). El borde proximal de los pliegues gástricos es fácilmente reconocible por el endoscopista, aún con la existencia de una hernia hiatal, y es la marca endoscópica más segura, para identificar la unión mucosa escamoso-columnar, que normalmente está situada dentro de los 2 cms. por encima de aquel límite (36). Así, de acuerdo con la definición de esófago de Barrett, el diagnóstico debe hacerse, cuando el epitelio columnar es obtenido con una biopsia tomada 2-3 cms. por encima del borde proximal de los pliegues gástricos. Sin embargo, si estos 2-3 cms. estan tapizados por el llamado epitelio intestinal especializado, también debemos considerarlo como esófago de Barrett (28, 37 a 40). Este punto es importante conocerlo, porque prácticamente es este, el único tipo de epitelio sobre el que puede desarrollarse el cáncer. Precisamente por este motivo, ultimamente tiende a definirse el esófago de Barrett, como la presencia de mucosa columnar con metaplasia intestinal en el esófago inferior, incluida la mucosa que tapiza el esfinter esofágico inferior. La importancia de este cambio en la definición, es que la metaplasia de Barrett, se ha convertido así, en un criterio histológico más que endoscópico, ya que sólo seria posible identificar la metaplasia intestinal, mediante el estudio histológico. Basados en esta nueva definición, se pueden distinguir dos tipos de esófago de Barrett, el clásico de 3 o más cms. y el llamado corto e, incluso, ultracorto, que tendría menos de 3 cms.

Podemos resumir diciendo, que el esófago de Barrett clásico, debe ser definido como una zona de epitelio columnar de al menos 3 cms. de longitud, extendida oralmente a partir de la unión gastroesofágica. La presencia de epitelio columnar especializado en el esófago, incluso dentro de estos 3 cms. distales, es también indicativo de esófago de Barrett. Este esófago de Barrett corto, aunque no predisponga tanto al cáncer como el clásico (41 a 43), es unas diez veces más frecuente, por lo que puede explicar el aumento en la incidencia del adenocarcinoma de esófago detectado en los últimos años. Faltan estudios para ver si estaría justificado tomar biopsias sistemáticas a todos los pacientes sometidos a endoscopia por cualquier motivo, para determinar si existe o no metaplasia intestinal.

Diagnóstico.

No existe una clínica propia del esófago de Barrett. Los síntomas que presentan estos pacientes son los propios del reflujo gastroesofágico o los de sus complicaciones. Además, un buen porcentaje de ellos, que se estima aproximadamente en un tercio, no han presentado síntomas en el momento del diagnóstico (32).

Aunque radiográficamente se han descrito signos sugestivos de esófago de Barrett o se puede poner de manifiesto la existencia de una hernia hiatal, que coexiste con él en muchas ocasiones, la realidad es que su diagnóstico depende, esencialmente, de la endoscopia y biopsia.

  • Diagnóstico endoscópico. Cuando por la existencia de un esófago de Barrett clásico, la unión escamoso-columnar se encuentra desplazada, puede adoptar formas muy variadas, pero perfectamente diferenciables debido a la coloración blanquecina o rosa pálido de la mucosa escamosa y al rojizo del epitelio columnar.

  1. Aspecto de la unión escamoso-columnar desplazada. Por el aspecto endoscópico de la unión entre ambas mucosas, se han descrito dos tipos distintos de esófago de Barrett: el circunferencial y el tipo a islotes. En el primero, más propio de personas jóvenes, existe una linea de demarcación escamoso-columnar relativamente recta, aunque con más frecuencia es bastante irregular, con extensión en lenguetas, llamas o dedos, pero la característica fundamental es que por debajo de esta unión, el esófago se halla totalmente tapizado por epitelio columnar. En el llamado a islotes, más frecuente en los adultos, además de un límite muy irregular, se observa la persistencia de islotes de epitelio escamoso por debajo del mismo (40) . Si hay dudas sobre la situación de la unión escamoso-columnar, puede ayudar a su localización la instilación de varios mililitros de solución de Lugol a través de una sonda introducida por el canal de biopsia del endoscopio, que tiñe el epitelio escamoso de marron oscuro, pero no colorea la mucosa columnar. Al mismo tiempo, pueden ser identificados islotes residuales de epitelio escamoso situados dentro de la zona de epitelio columnar (33, 44 ). Por el aspecto endoscópico de la unión entre ambas mucosas, se han descrito dos tipos distintos de esófago de Barrett: el circunferencial y el tipo a islotes. En el primero, más propio de personas jóvenes, existe una linea de demarcación escamoso-columnar relativamente recta, aunque con más frecuencia es bastante irregular, con extensión en lenguetas, llamas o dedos, pero la característica fundamental es que por debajo de esta unión, el esófago se halla totalmente tapizado por epitelio columnar. En el llamado a islotes, más frecuente en los adultos, además de un límite muy irregular, se observa la persistencia de islotes de epitelio escamoso por debajo del mismo (40) . Si hay dudas sobre la situación de la unión escamoso-columnar, puede ayudar a su localización la instilación de varios mililitros de solución de Lugol a través de una sonda introducida por el canal de biopsia del endoscopio, que tiñe el epitelio escamoso de marron oscuro, pero no colorea la mucosa columnar. Al mismo tiempo, pueden ser identificados islotes residuales de epitelio escamoso situados dentro de la zona de epitelio columnar (33, 44 ).
  2. Aspecto del segmento esofágico tapizado por mucosa columnar. El aspecto de la mucosa metaplásica que tapiza el segmento esofágico es, en la mayor parte de los casos, uniformemente lisa, brillante y de un color homogéneo. En ocasiones puede encontrarse congestiva, eritematosa, friable y sangra al mínimo roce. Algunas veces, su aspecto se parece al de una gastritis atrófica e, incluso, puede distinguirse una llamativa acentuación del patron vascular submucoso, especialmente a nivel del esófago distal. No es infrecuente encontrar erosiones lineales e, incluso, seudomembranas necróticas. La presencia de ulceraciones simples o múltiples dentro del segmento columnar, no son raras. Por último, el aumento del espesor de los pliegues y el aspecto granular o polipoide que puede tener la mucosa, plantea el diagnóstico diferencial con el adenocarcinoma, circunstancia que sólo puede aclararse con la biopsia. Así pués, tanto para asegurar la existencia de un esófago de Barrett, como para el diagnóstico de sus posibles complicaciones, es absolutamente necesaria la toma de biopsias adecuadas, que deben hacerse bajo control endoscópico para evitar áreas de mucosa escamosa que pueden coexistir dentro del epitelio columnar y nos lleven a un falso diagnóstico

  • Diagnóstico histológico. El epitelio columnar del esófago de Barrett tiene una naturaleza heterogénea. Se trata de un mosaico de células, glándulas y cambios arquitecturales, que muestran grados variables de maduración hacia el epitelio intestinal o gástrico (45,46), lo cual ha provocado una considerable confusión en la literatura sobre el problema, debido, sobre todo, a que la mayoría de los estudios se han hecho sobre material de biopsia, que sólo proporciona una visión muy parcial de la lesión (11,47 a 49). No obstante, algunos de estos trabajos (48 a 50), realizados sobre piezas de esofaguectomias, han aclarado el problema.

De entre este mosaico de células, glándulas y tipos arquitecturales que, como hemos dicho, forman el esófago de Barrett, con el que para mayor complicación pueden coexistir además, cambios inflamatorios y atróficos (51, 52), pueden distinguirse tres tipos de epitelio columnar, diferenciables morfológicamente y de distinto significado respecto a su evolución hacia la malignidad (11, 53 a 56). Para un mejor diagnóstico, se han empleado colorantes para su diferenciación (57):

    1. Epitelio tipo fundus gástrico, cuya superficie está tapizada por células mucosecretoras y contiene glándulas con células parietales y principales. cuya superficie está tapizada por células mucosecretoras y contiene glándulas con células parietales y principales.
    2. Epitelio de tipo cardial o de transición, como el del cardias gástrico, con criptas y glándulas productoras de moco, pero sin células parietales ni principales. como el del cardias gástrico, con criptas y glándulas productoras de moco, pero sin células parietales ni principales.
    3. Epitelio intestinal especializado, que tiene características de la mucosa gástrica y de la intestinal, incluyendo superficie villiforme y criptas conteniendo células secretoras de moco, en globo y enteroendocrinas. que tiene características de la mucosa gástrica y de la intestinal, incluyendo superficie villiforme y criptas conteniendo células secretoras de moco, en globo y enteroendocrinas.

Este último tipo histológico, que parece ser el único que puede malignizarse, está asociado a una alta tasa de movimientos celulares, como se ha demostrado con tinciones con timidina (49) y a una alta proporción de células proliferativas (58). La inmunolocalización del antígeno de proliferación nuclear celular, una proteina auxiliar del DNA polimerasa, revela la existencia de una alta proporción de células en ciclo y una expansión del compartimento de proliferación (59). La proliferación acelerada aumenta la posibilidad de exposición a factores mutágenos, los cuales pueden causar la inestabilidad genómica que precede al desarrollo de malignidad (60).

Por otra parte, la distribución y proporciones relativas de los diferentes tipos de mucinas segregadas, varian considerablemente de unas biopsias a otras, aún dentro del mismo paciente. Así, según los casos, se ha observado por parte de las células caliciformes, la secreción de mucinas neutras, sialomucinas o sulfomucinas (3, 50, 61), estas últimas en probable relación con el adenocarcinoma. En varios estudios ha sido reconocida la distribución zonal de los distintos tipos tisulares, con epitelio fúndico y de tipo cardial localizados en la parte más distal y epitelio intestinal especializado en la parte más proximal del segmento metaplásico (44, 48, 62), lo cual tiene importancia para saber que sitio es el más adecuado para la toma de biopsias, si bien pueden haber excepciones a esta localización (63). Por último, al estudiar este epitelio columnar metaplásico, al lado de cualquiera de los tres tipos descritos, se encuentran con frecuencia glándulas esofágicas submucosas residuales, que confirman que esta parte del tubo digestivo tapizada por epitelio columnar es, realmente, el esófago.

Regresión del esófago de Barrett.

Si la trascendencia del esófago de Barrett está en su elevado riesgo de tranformación maligna, que se estima entre 30 y 125 veces más que la población general (37), los tratamientos que induzcan su regresión y la sustitución de la mucosa metaplásica por epitelio escamoso normal, pueden suprimir el riesgo de cáncer. Como el epitelio de Barrett es una complicación del reflujo gastroesofágico crónico, un tratamiento antirreflujo eficaz, puede, al menos teóricamente, inducir la regresión de la metaplasia. Tales tratamientos incluyen la cirugía y las drogas frenadoras de la acidez gástrica (64). Trataremos este aspecto más ampliamente en la parte dedicada al tratamiento.

En 1980, Brand y col. (65), publican la regresión parcial de la mucosa metaplásica de Barrett en 4 de 10 pacientes, después de cirugía antirreflujo. Desde entonces, otros investigadores han publicado hallazgos parecidos con diferentes técnicas antirreflujo, como se observa en la tabla II (66 a 73). Estos estudios, que comprenden un total de 158 pacientes, demuestran regresión parcial en 13 y completa en 4. Sin embargo, otros trabajos realizados con idénticas técnicas, no han demostrado regresión de la metaplasia después de una cirugía antirreflujo con éxito (74 a 76).

REGRESION DEL ESOFAGO DE BARRETT DESPUÉS DE CIRUGIA ANTIRREFLUJO
Autor  Nº casos Regresión Tipo intervención
Radigan (1977) 14 1 (completa) Cirugia antirreflujo
Brand (1980) 10 4 (parcial) Nissen/Hill
Ransom (1982) 10 2 (parcial) Nissen
Skinner (1983) 13 1 (completa)
2 (parcial)		 Nissen/Belrey
Harle (1985) 13 1 (completa) Cirugia antirreflujo
Perniceni (1988) 21 1 (completa) Vaguectomia +antrectomia +Y de Roux
Ollyo (1990) 40 1 (parcial) Nissen
Williamson (1990) 37 4 (parcial) Nissen
Total 158 4 (completa)
13 (parcial)		  

Tabla II

Varios factores pueden influir en esta discordancia de resultados. En primer lugar, juzgar que existe una regresión de la unión escamoso-columnar, por la medición de la distancia desde los incisivos, es poco objetivo y engañoso, ya que pueden existir grandes variaciones inter e intraobservador. Por otra parte, las operaciones de reposición de la unión gastroesofágica, desplazan la linea Z hacia abajo y esto no representa una regresión (73). Por último, muchos estudios tienen la limitación del número y profundidad de las biopsias preoperatorias, ya que el epitelio escamoso puede cubrir superficialmente al columnar, lo que constituye otro factor de confusión (77, 78). Todas estas razones, nos llevan a concluir, que la regresión completa del esófago de Barrett después de cirugía antirreflujo es, cuando menos, muy dudosa (79) y, sobre todo, que la posibilidad de evolución hacia el adenocarcinoma persiste después de la cirugía antirreflujo, por lo que debe continuarse la vigilancia (80).

Patel y col. (81) en 1982, publican la regresión de un caso de esófago de Barrett después de un tratamiento con antiH2. Deviere y col. (82) observan regresión parcial del epitelio de Barrett, después de 3 a 18 meses de tratamiento con 60 mgrs. al día de omeprazol. Con este inhibidor de la bomba de protones, se han publicado otros resultados de regresión parcial e, incluso, total (83 a 87). La probabilidad de regresión del esófago de Barrett con el uso de los potentes inhibidores de la bomba de protones a grandes dosis, es incierta, por lo que recurrir a este tratamiento, sobre todo a largo plazo, debe ser cuidadosamene analizado, debido a la importancia de los potenciales efectos adversos de una prolongada hipergastrinemia (88).

Este controvertido aspecto sobre la regresión total o parcial del esófago de Barrett por una u otra terapéutica, como se desprende de la tabla III, tomada del trabajo de Ollyo y col. (89), podemos resumirlo diciendo que, aunque posible, la incidencia de esta regresión es desconocida, como también lo es, su impacto sobre el riesgo de degeneración maligna, por ello, no seria razonable someter al paciente a cirugía antirreflujo por este motivo, ya que no parece que pueda prevenir este riesgo (90, 91), como tampoco parece justificado, como ya hemos insinuado, someterlo a una terapéutica de intensa supresión del ácido durante largo tiempo (92, 93).

HISTORIA NATURAL DEL ESOFAGO DE BARRETT

  Regresión
(7.5 %)		 Estabilización
(68.3 %)		 Progresión
(24.2 %)
Pacientes (V/H) 9 (6/3) 82 (56/26) 29 (18/11)
Media de edad (años) 53.8 62.2 64.5
Media de seguimiento endoscópico (meses) 64 61 59
Longitud media inicial (cms.) 5.9 5.7 5.6
Longitud media final (cms.) 2.1 5.7 9.2

Ollyo y col. Gullet 1993, 3 (Suppl.) (3-10)

Tabla III

Por último, en este intento de hacer regresar la mucosa columnar metaplásica, se han buscado otros procedimientos, como la ablación con laser o gas argon acompañada de intensa supresión del ácido (94 a 98), terapéutica fotodinámica, etc., sin que hasta el momento de hayan conseguido resultados convincentes.

Se necesitaran estudios a largo plazo con los diferentes procedimientos terapéuticos comentados, para evaluar si es posible la regresión de la mucosa metaplásica. Como uno de los problemas para esta valoración, es justamente la gran dificultad intra e interobservador para situar el límite entre ambas mucosas, creemos muy importante la realización de un tatuaje con tinta china en ese límite, con lo cual se elimina este motivo de error y se valora con más seguridad, en los controles posteriores, si ha habido o no regresión.

Indicadores de riesgo de cáncer.

El problema más importante que plantea el esófago de Barrett es, sin ninguna duda, el de su posible malignización. Actualmente, como resultado de numerosas investigaciones (2, 11, 32, 99 a 102), se reconoce su asociación con el adenocarcinoma y es considerado como una condición precancerosa, incluso para los más detractores.

La incidencia anual de adenocarcinoma en pacientes con esófago de Barrett varía desde 1/46 a 1/441 pacientes por año de observación (tabla IV) (11, 35, 103). Esta variable incidencia puede estar condicionada por el modo de hacer la recogida de datos, ya que las peores cifras las dan aquellas encuestas hechas por correo y, por otra parte, hay bastantes publicaciones con 1 ó 2 casos, por lo que el incremento de un sólo caso, podría hacer variar mucho las cifras. Así, analizando sólo aquellos trabajos hechos con investigación endoscópica, la relación es de 1/77, e incluso, puede cuestionarse, que estas cifras podrian ser mucho mejores, con una vigilancia endoscópico-biópsica más estrecha. En cualquier caso, hasta los más escépticos estan de acuerdo en que, el riesgo de adenocarcinoma es, al menos, entre 30 a 40 veces más frecuente en el esófago de Barrett que en la población normal (2, 11, 99 a 102).

ESOFAGO DE BARRETT
SEGUIMIENTO PARA ADENOCARCINOMA

Autores

Método de seguimiento

Número de pacientes

Tiempo medio de seguimiento

Número de adenocarcinomas

Incidencia pacient./año

Spechler (1984)

Endoscopia

105

3.3

2

1/175

Sprung (1984)

Endoscopia

15

 3.1

1

1/46

Cameron (1985)

Correo

122

 8.5

2

1/441

Sampliner (1985)

Endoscopia

25

2.1

1

1/92

Robertson (1988)

Endoscopia

56

3.0

4

1/56

Van der Veen(1988

Correo

155

4,4

4

1/170

Total

  

478

4.6

14

1/166

Pacientes endoscopiados

  

201

3.0

8

1/77

Tabla IV

A continuación haremos un análisis crítico de los que se discuten como factores de riesgo:

  • Longitud del segmento de epitelio columnar. Algunos estudios han demostrado que el riesgo de cáncer aumenta con la longitud del segmento columnar metaplásico. Iftikhar y col. (104) en un trabajo prospectivo de 15 años de vigilancia endoscópica de 102 pacientes con esófago de Barrett, con un seguimiento medio de 54 meses y un total de 462 años, encuentran que la longitud de la mucosa columnar del esófago en los pacientes con displasia, fué significativamente mayor si lo comparamos con el total del grupo (p = 0,01) y mucho más, si lo relacionamos con los que no presentan displasia (p = 0,005). Ninguno de los pacientes con displasia tenia una metaplasia columnar menor de 8 cms. Concluyen que la extensión de la mucosa columnar que tapiza el esófago, es un significativo factor de riesgo en el desarrollo de displasia y posterior carcinoma, por lo que recomiendan un especial seguimiento a aquellos pacientes con una longitud mayor de 8 cms. Otros estudios, sin embargo, no encuentran ninguna correlación entre la longitud del segmento metaplásico y el riesgo de cáncer. De hecho, en la publicación de Levine y col. (105), en el 38 % de los pacientes que desarrollaron cáncer, el segmento metaplásico tuvo menos de 3 cms., por eso se concluye, con otros autores, que todos los pacientes con esófago de Barrett, deben ser considerados de mayor riesgo de malignización, ya que la displasia puede aparecer independientemente de la longitud que tenga el segmento de epitelio columnar metaplásico (105,106).

  • Displasia. Hay acuerdo unánime de que la displasia epitelial es el "patrón oro", es decir, lo que mejor indica el riesgo de desarrollar un cáncer. Su diagnóstico es histológico y se basa en criterios citológicos y arquitecturales, que comprenden lo siguiente (11, 107 a 109):

    1. Atipias celulares, caracterizadas por diferentes grados de pleomorfismo celular., caracterizadas por diferentes grados de pleomorfismo celular.
    2. Anomalias de la multiplicación y diferenciación celular, con aumento de las células indiferenciadas. con aumento de las células indiferenciadas.
    3. Modificación de la organización arquitectural, manifestada por una disposición anormal de las criptas de las glándulas. manifestada por una disposición anormal de las criptas de las glándulas.

Estas alteraciones son el resultado de una profunda anomalia de la cinética celular, como es la reducción de la vida media a 1 ó 2 dias, aumento del índice mitótico (2 a 6 %), aumento de la zona indiferenciada de la mucosa gástrica metaplásica situada en la zona del cuello glandular, etc.

Si bien, en teoría, la displasia puede presentarse en cualquiera de los tipos epiteliales que histológicamente pueden constituir la mucosa gástrica metaplásica, se manifiesta muy especialmente y para la mayoría, casi exclusivamente, en el epitelio columnar especializado o de tipo intestinal (11), lo cual, como veremos más adelante, tiene importancia para el especial seguimiento de estos pacientes.

El grado histológico de displasia es, normalmente, el parámetro más importante, usado en el seguimiento de los pacientes con esófago de Barrett. Aunque han habido distintas clasificaciones para agrupar las diferentes situaciones, creemos que desde el punto de vista práctico, podemos dividirla en (110, 111):

    1. Negativo para displasia.
    2. Indefinido para displasia.
    3. Positivo para displasia, que a su vez se divide en displasia leve y displasia severa.
    4. Adenocarcinoma.

Las otras clasificaciones existentes, mucho más complicadas, además de ser poco prácticas, presentan una imporante variación tanto intra como interobservador. Por otra parte, la mayor o menor experiencia del patólogo, también puede tener cierta influencia en el diagnóstico (111, 112). Los puntos más conflictivos estan en distinguir entre displasia leve, indefinida o que no existe y entre displasia severa y carcinoma "in situ". En el primer caso, existe además la posibilidad de confundir cambios regenerativos con cambios displásicos, sobre todo, cuando nos encontramos dentro de un contexto inflamatorio, como ocurre, por ejemplo, con la imagen histológica que pueden dar las biopsias de los bordes de una úlcera. Aunque en estos casos, la concordancia interobservador, sólo alcanza el 70 % en este estadio de la lesión (112, 113), el error diagnóstico tiene menos trascendencia.

La displasia severa plantea un problema más grave, sobre todo, por la posibilidad de su confusión con un carcinoma "in situ". Por suerte, la concordancia intra e interobservador oscila en estos casos, entre el 85 % y el 97 % (112 a 114). Como la displasia severa está frecuentemente asociada con adenocarcinoma, su detección en un especimen de biopsia, obliga a repetir la endoscopia con toma de múltiples muestras e incluso citología, al objeto de descartar un carcinoma coexistente (115 a 118). Se defiende incluso, la necesidad de su estudio por dos patólogos distintos, fundamentalmente, cuando se baraja la posibilidad de tomar una actitud quirúrgica (114). En diferentes trabajos se ha demostrado la existencia de displasia en el 80-90 % de los adenocarcinomas diagnosticados (11, 113, 119). En esofaguectomias por displasia severa, no es infrecuente descubrir, en la pieza de resección, un adenocarcinoma no diagnosticado previamente (56, 120 a 123). Estas publicaciones resaltan la necesidad del estudio y seguimiento adecuado de las displasias. En varios estudios endoscópicos de seguimiento, la detección del carcinoma fué precedida por el descubrimiento de una progresión en el grado de la displasia (11, 110, 124).

Otro problema importante que plantea la displasia, que puede condicionar nuestra actitud terapéutica y, en definitiva, el porvenir del paciente, es saber si una vez establecida, puede o no regresar con un tratamiento médico o quirúrgico adecuados, es decir, se trata del mismo problema que planteabamos para el esófago de Barrett. En este sentido, también existen varias dificultades para evaluar su regresión:

    1. Error de muestra, es decir, que las biopsias no sean suficientes o no esten tomadas del sitio adecuado, con lo que puede pasar sin diagnosticarse una displasia existente.
    2. Que los cambios histológicos diagnosticados como displasia, sean atipias regenerativas. Ya hemos comentado la variabilidad de criterios interobservador que existen.
    3. Que la displasia haya sido completamente extirpada por las biopsias tomadas durante el primer estudio. Aunque es esta una eventualidad dificil, puede darse en algún caso.

Hameeteman y col. (11) tienen publicado un estudio que abarca 50 pacientes con esófago de Barrett tratados activamente con antiH2, omeprazol y 6 de ellos con citugía antirreflujo, cuando por endoscopia se diagnosticó el reflujo. A pesar del tratamiento, 5 pacientes progresaron desde negativo para displasia o displasia leve en la primera exploración, hasta carcinoma. En 13 casos continuó la displasia o se desarrolló cuando no existía. Por último, en 2 pacientes, persistió la displasia severa sin progresión ni regresión.

Reid y col. (125), publican un estudio prospectivo de vigilancia endoscópica de 62 pacientes con esófago de Barrett. Aunque no especifican el tipo de tratamiento que recibieron, señalan que 4 de 9 pacientes con displasia severa permanecieron estables después de un seguimiento entre 11 y 20 meses y 4 de los 20 que fueron diagnosticados de displasia indefinida o leve en la primera exploración, no se les descubrió displasia en el seguimiento.

Por último, hay que subrayar que la progresión del esófago de Barrett a carcinoma no es obligatoria y que, incluso, cuando se desarrolla una displasia, puede permanecer estable y, para algunos, hasta regresar. Aunque han habido publicaciones esporádicas que señalan la posible regresión de la displasia, la realidad es que faltan datos que indiquen que una terapéutica idónea, pueda conducir a la regresión o a la estabilización de la displasia en el esófago de Barrett. Debido a la relativa poca frecuencia de la displasia, se necesitaran estudios multicéntricos, que nos puedan definir la historia natural de la misma y su respuesta al tratamiento (126, 127), ya que su desarrollo es el resultado de una inestabilidad genómica y de cambios genéticos progresivos con pérdida del control proliferativo, lo que hace dificil pensar en una regresión de este proceso.

Ante toda esta problemática de la displasia aún no aclarada en determinados puntos, el desarrollo de otros marcadores menos subjetivos que puedan indicar la posibilidad de progresión hacia la neoplasia, pueden suplir o complementar a la displasia, permitiendonos deslindar grupos de distinto riesgo para un seguimiento diferenciado. A continuación se estudian algunos de ellos.

  • Otros marcadores de riesgo de cancer. Si nos preguntamos si existen otros marcadores que puedan reemplazar al tradicional "patron oro" histológico que es la displasia, tendremos que contestar que no. Sin embargo, en la evolución desde el tejido normal hacia la displasia leve y severa, se detectan una serie de cambios en las células que, en cierta forma, pueden ayudar a identificar grupos de mayor riesgo de cáncer, para poder realizar en ellos un seguimiento diferenciado. Estas modificaciones celulares son las siguientes:

    1. Incremento de la cantidad de DNA nuclear de las células epiteliales (aneuploidía).
    2. Incremento de la proporción de células que estan entrando en la fase G1, S y G2 del ciclo celular, lo que significa un aumento en la tasa de mitosis.
    3. Expresión de oncogenes y sus productos.
    4. Anormalidades cromosómicas.
    5. Cambios en la composición de las mucinas.

1. Aneuploidía. Numerosos estudios han demostrado que la inestabilidad genética, manifestada por contenido en DNA anormal (aneuploidía) y/o alteraciones en el ciclo celular, como veremos más tarde, se correlaciona con el diagnóstico histológico de displasia o carcinoma en el esófago de Barrett (125, 128 a 131). Numerosos estudios han demostrado que la inestabilidad genética, manifestada por contenido en DNA anormal (aneuploidía) y/o alteraciones en el ciclo celular, como veremos más tarde, se correlaciona con el diagnóstico histológico de displasia o carcinoma en el esófago de Barrett (125, 128 a 131).

Hay evidencia de que la aneuploidía precede o acompaña a la displasia y al cáncer, si bien los trabajos en este sentido aún son insuficientes. Rabinovitch (60) muestra una progresión gradual en el número de células anaplásicas encontradas en la metaplasia de Barrett que progresa a displasia y posterior adenocarcinoma. Este estudio sugiere que encontrar una población celular con aneuploidía, sobre todo cuando existen numerosos clones aneuploides, es una clara evidencia de mayor riesgo de cáncer (125, 132). Por otra parte, otras publicaciones señalan que aneuploidía y displasia, son más veces discordantes que concordantes (133, 134), pero esto parece ser cierto cuando se encuentra un único clon aneuploide, ya que cuando existen muchos, la asociación con la displasia severa y el cáncer es evidente (125, 132).

Posiblemente, la existencia de discordancia entre aneuploidía y displasia en el esófago de Barrett, puede estar en relación con una serie de factores que tengan poco que ver con la inestabilidad genética, tales como el tamaño de la biopsia, el sitio de donde se ha tomado, el método empleado en la medida de la cantidad de DNA nuclear, la experiencia del explorador, etc. Así, si el método es correcto, se defiende que cuando no se encuentra aneuploidía en las biopsias evaluadas, es muy raro que exista displasia o adenocarcinoma.

Independientemente de todas estas consideraciones, lo que interesa es definir si la aneuploidía puede ser usada como un marcador válido para diferenciar grupos de riesgo, que deban seguirse de diferente forma que los que no la presenten. En este sentido, aunque deben ser hechos más trabajos prospectivos en pacientes con esófago de Barrett, en los que se estudie la evolución posterior de los que presenten displasia y aneuploidía en las biopsias, existen algunas publicaciones que parecen indicar su importancia como marcadores de riesgo de cáncer (135).

Garewal y col. (132) han seguido a 44 pacientes con esófago de Barrett una media de 2,5 años y encuentran carcinoma "in situ" en el especimen de resección quirúrgica de un paciente en el que en la biopsia existía displasia severa y aneuploidía. De los 38 pacientes seguidos una media de 4 años por Herman y col. (134), sólo uno con displasia severa y aneuploidía, desarrolló un carcinoma. Por último, Reid y col. (125) siguen a 62 pacientes durante un tiempo medio de 34 meses, 5 de ellos desarrollaron adenocarcinoma y en todos, la citometría de flujo fué anormal al comienzo del estudio. La histología inicial demostró además, displasia severa en dos de los cinco casos, displasia leve en otros dos y no se detectó displasia en uno, pero estos tres últimos desarrollaron displasia severa en el curso evolutivo y antes de aparecer el cáncer. Siete de los 49 pacientes en los cuales la citometría de flujo fué negativa al inicio del estudio, desarrollaron anomalias de la misma más tarde, pero ninguno de ellos evolucionó a carcinoma.

Los datos de estos tres estudios indican, a nuestro juicio, que la citometría de flujo anormal y la displasia, son dos marcadores de la existencia de una mayor posibilidad de futuro desarrollo de un adenocarcinoma en los pacientes con esófago de Barrett. Los siete que desarrollaron adenocarcinoma en las tres series, tenian previamente, citometría de flujo anormal, pero también todos tenian displasia severa, bien al inicio del estudio o en algún momento de su evolución. Así, podemos concluir, que el análisis del DNA por citometría de flujo, es un método de trabajo útil, pero la información adicional que proporciona, cuando disponemos del informe histológico, parece insuficiente para aconsejarlo como un procedimeinto de uso rutinario en la clínica diaria (135). Esta recomendación está de acuerdo, con la opinión expresada en tres editoriales sobre el tema (132, 136, 137). De todas formas, queremos subrayar que la existencia de una aneuploidía, está indicando que existe una "inestabilidad genética", por lo que creemos que el estudio de esta alteración del DNA, es una prometedora técnica para detectar el riesgo de progresión neoplásica en los pacientes con esófago de Barrett y que, probablemente, nos dará información válida par definir los intérvalos óptimos de seguimiento para la evaluación endoscópica de la metaplasia de Barrett, por seleccionar pacientes para una vigilancia más intensiva.Si bien desde el punto de vista clínico, nuestro principal objetivo es conseguir marcadores válidos de mayor riesgo de cáncer, que puedan completar y, sobre todo, mejorar a la clásica displasia, también el estudio de la aneuploidía y de las demás alteraciones genéticas que veremos, pueden ser de considerable interés para comprender los mecanismos que expliquen la progresión desde un epitelio de Barrett normal hasta el cáncer. Los escalones intermedios pueden ser la detección de aneuplodía, aneuploidía múltiple y/o displasia, además de otras alteraciones que veremos a continuación. Hay que recalcar, que al igual que sucede con la displasia, la aneuploidía tiene una distribución parcheada y que la existencia de múltiples clones aneuploides, tiene un mayor significado de riesgo de cáncer.

2. Proporción de células en fase G1, S y G2. La disponibilidad de la citometría de flujo, ha hecho posible medir la proporción de células que se encuentran en cada fase del ciclo celular. Un estudio valorando los distintos parámetros en un mismo grupo de pacientes (138), encontró que, comparativamente con controles normales, la progresión del esófago de Barrett hacia la lesión maligna, se asocia a tres tipos de anomalías (139): La disponibilidad de la citometría de flujo, ha hecho posible medir la proporción de células que se encuentran en cada fase del ciclo celular. Un estudio valorando los distintos parámetros en un mismo grupo de pacientes (138), encontró que, comparativamente con controles normales, la progresión del esófago de Barrett hacia la lesión maligna, se asocia a tres tipos de anomalías (139):

    1. Movilización de la fase Go a G1.
    2. Pérdida del control de la transición de G1 a fase S.
    3. Acumulación de células en fase G2.

Estas alteraciones fueron particularmente encontradas en aquellos pacientes con aneuploidía y displasia severa o carcinoma. Así, en el estudio de Reid y col. (138), el 95 % de las poblaciones de células aneuploides tenian incrementadas las fracciones de la fase S, comparadas con solamente el 26 % de las poblaciones de células diploides. En otro trabajo publicado por el mismo autor (45), nunca encontró aumento de las fracciones G2 en pacientes con enfermedad por reflujo sin epitelio de Barrett o sin displasia cuando este existía, sin embargo, presentaban este aumento, el 22 % de los pacientes con metaplasia gástrica acompañada de displasia indefinida o leve, el 88 % de los que tenian displasia severa y el 64 % de los adenocarcinomas. En un trabajo prospectivo firmado por el mismo autor (125), los pacientes que tenian aumento de las fracciones G2, estuvieron predispuestos al desarrollo de poblaciones de células aneuploides y cáncer. Por último, el aumento de las fracciones G2, quizás evidencie el intento de las células en reparar el daño del DNA y si la reparación no es completa, estas células tienen el riesgo aumentado de desarrollar mutaciones u otras alteraciones cromosómicas, que puedan predisponer a la progresión hacia la malignidad.

3. Presencia de oncogenes y sus productos. Existe una gran variedad de oncogenes o los productos de los mismos, que han sido investigados en el esófago de Barrett. De ellos nos interesa saber si son indicadores de riesgo aumentado de desarrollar cáncer, independientemente de la existencia o no de otros marcadores como la displasia o la aneuploidía. Muchos de ellos los podemos encontrar en el esófago de Barrett sin displasia y, en el caso de que exista esta o cáncer, suelen estar aumentados, si bien dicha elevación, en muchas ocasiones, está en dependencia con el método empleado en su determinación. Existe una gran variedad de oncogenes o los productos de los mismos, que han sido investigados en el esófago de Barrett. De ellos nos interesa saber si son indicadores de riesgo aumentado de desarrollar cáncer, independientemente de la existencia o no de otros marcadores como la displasia o la aneuploidía. Muchos de ellos los podemos encontrar en el esófago de Barrett sin displasia y, en el caso de que exista esta o cáncer, suelen estar aumentados, si bien dicha elevación, en muchas ocasiones, está en dependencia con el método empleado en su determinación.

A. Proteina p53.. El gen p53, localizado en el cromosoma 17 (17p131), parece estar implicado en más del 50 % de las neoplasias humanas en forma de mutaciones o deleciones. La proteina normal (p53) codificada por este gen, inicialmente descrita como un oncogen, se sabe, por los últimos datos publicados, que es en realidad un gen supresor de tumores recesivo, mientras que las formas mutadas de p53 actúan como oncogen dominante. La proteina P53 normal, tiene una vida muy corta, que oscila alrededor de 30 minutos y ejerce un efecto en forma de oligómeros que participan en diversas funciones celulares, como son el control del ciclo celular, reparación y síntesis del DNA, control de la diferenciación celular, etc. Las formas mutadas de p53, pueden formar parte de complejos oligoméricos, inactivándolos y así, secuestrar la p53 normal e inhibir su función, por lo que este mecanismo convierte a la p53 mutada, en un oncogen dominante. Las mutaciones en el gen p53, son frecuentes en la mayoría de los tumores humanos, por lo que han sido objeto de numerosos estudios que, en general, sugieren que su presencia se acompaña de un peor pronóstico clínico. La mayoría de estas mutaciones, se deben a sustituciones de un aminoácido y conducen a un aumento de la vida media de la proteina y de los niveles totales de la p53 celular detectables por inmunohistoquimia y citometría de flujo.

En diferentes estudios sobre adenocarcinoma de Barrett, se han encontrado pérdidas alélicas del cromosoma 17p y alteraciones del p53, que incluyen elevados niveles de la proteina p53 y mutaciones del gen p53 (140 a 150). En la publicación de Blount y col. (141), el 92 % de los cánceres tenian pérdidas alélicas del 17p y el 62 % sobreexpresión de la proteina p53. Habia coincidencia de ambas alteraciones en el 67 % de los casos. Ramel y col. (140) en un estudio para investigar las etapas hacia la progresión neoplásica, encuentran correlación entre el progresivo aumento en el porcentaje de pacientes con sobreexpresión de la proteina p53 y el incremento histológico del riesgo de malignidad. La sobreexpresión de la proteina p53 fué encontrada en 1 de los 21 pacientes (5 %) con metaplasia de Barrett sin displasia, 2 de 13 pacientes (15 %) con displasia indefinida o leve, 5 de 11 (45 %) con displasia severa y 8 de 15 (53 %) con adenocarcinoma, en conjunto, sólo el 9 % de pacientes con esófago de Barrett sin displasia severa ni adenocarcinoma, tenian un aumento de la cantidad de p53. Por último, la p53 ha sido también implicada en el control de la transición de la fase G1 a S del ciclo celular, ya que, se ha comprobado que altos niveles de p53, inhiben la progresión G1-S.

De todas estas investigaciones puede deducirse, que el aumento en la cantidad de la proteína p53, junto con la aneuploidía, detectan a un subgrupo de pacientes, que pueden tener un elevado riesgo de desarrollar un cáncer. El significado clínico de estas anomalías, puede ser determinado por vigilancia prospectiva de pacientes con y sin sobreexpresión de proteina p53, anormalidades en el contenido del DNA o ambas.

B. C-erb 2. Tiene tendencia a estar presente en cánceres intestinales y, en la escasa proporción de pacientes examinados, se piensa que puede indicar un peor pronóstico (151, 152 ). Jankowski ha demostrado en una reciente publicación (153), que existe una escasa cantidad de C-erb 2 en la membrana epitelial de la mucosa gástrica normal, con grandes niveles encontrados en el esófago de Barrett y aún mayores en el carcinoma de esófago, lo que parece demostrar una utilidad pronóstica de esta molécula, en poblaciones de pacientes con sobreexpresión de la misma.

C. Otros marcadores. Existen otros oncogénes como son los de los grupos Myc, Ras y Fos, que tienen poca importancia como marcadores de riesgo de cáncer en el esófago de Barrett (154 a 160). Sin embargo, existen otros productos que no son propiamente oncogenes, que pueden ayudar a diferenciar grupos de riesgo, como son el PCNA (antígeno de proliferación nuclear celular) y el CEA (antígeno carcinoembrionario). El CEA es una glucoproteina que tiene una composición heterogénea y se localiza normalmente en las células epiteliales fetales. Está presente en grandes cantidades en adenocarcinomas del tracto gastrointestinal, entre otros tumores.

4. Anormalidades cromosómicas. En los adenocarcinomas sobre esófago de Barrett han sido descritas una amplia variedad de deleciones. Aunque la más significativa es la ya mencionada del gen p53, también se han descrito la del APC (gen de la poliposis adenomatosa), la del MCC y DCC (del cáncer colorrectal), RB1 (retinoblastoma), etc. (140, 141, 161 a 166). Por último, también se han publicado deleciones en el cromosoma Y (167). En los adenocarcinomas sobre esófago de Barrett han sido descritas una amplia variedad de deleciones. Aunque la más significativa es la ya mencionada del gen p53, también se han descrito la del APC (gen de la poliposis adenomatosa), la del MCC y DCC (del cáncer colorrectal), RB1 (retinoblastoma), etc. (140, 141, 161 a 166). Por último, también se han publicado deleciones en el cromosoma Y (167).

5. Cambios en la composición de las mucinas. Se defiende que la displasia y el carcinoma aparecen, casi exclusivamente cuando el epitelio de Barrett es del tipo intestinal especializado, sobre todo, si se trata de una metaplasia intestinal incompleta. Este tipo de epitelio se caracteriza por tener una secreción de moco similar a la de la metaplasia intestinal del estómago. Así, se distinguen células en globo que contienen sialo y/o sulfomucinas y células columnares que segregan o no mucinas neutras o ácidas. Con las técnicas histoquímicas usuales, se pueden fácilmente distinguir tres tipos de mucinas: neutras, sialomucinas y sulfomucinas. Con otras reacciones histoquímicas, podemos diferenciar si se trata de sialomucinas O-acetiladas o N-acetiladas.

Jass y Filipe en 1979 publican un trabajo (168) en el que descubren, en el estómago, una variante de metaplasia intestinal con secreción de sulfomucinas. Esta modalidad, a la que denominaron tipo III de metaplasia intestinal, se ha revelado en varios estudios, como asociada a la presencia de carcinoma gástrico. Jass (169) ha publicado una asociación similar entre esta variante de metaplasia intestinal y el adenocarcinoma sobre mucosa de Barrett. Sugiere, que la presencia de la misma en las biopsias esofágicas, puede servir como un importante marcador, para distinguir a un subgrupo de pacientes de mayor riesgo para desarrollar un adenocarcinoma. Peuchmaur y col. (50), en un estudio prospectivo sobre material de biopsia, encuentran un 58 % del tipo III de metaplasia intestinal, entre todos los esófagos estudiados. De acuerdo con los resultados de estas y otras publicaciones (61, 170 a 172), podemos concluir que la presencia de sulfomucinas no debe ser considerada como un marcador específico de condición precancerosa, pero la existencia en el esófago de Barrett de un predominio de sulfomucinas y, probablemente, la pérdida de sialomucinas O-acetiladas, parece ser un buen marcador de displasia y, por lo tanto, de lesión precancerosa. Consecuentemente, los pacientes con estas modificaciones deben considerarse de mayor riesgo de cáncer y ser sometidos a una vigilancia más estrecha.

  • Factores ambientales. El papel de los factores ambientales en la progresión de la displasia hacia el adenocarcinoma es mal conocido. El tabaco y el alcohol, han sido estudiados ampliamente en su papel como agentes etiológicos del esófago de Barrett, pero existen pocas investigaciones sobre su papel en el desarrollo de displasia y, sobre todo, en el de malignidad (68, 124, 173, 174). Los resultados de estos estudios sugieren que el consumo de alcohol y tabaco, no son significativos en determinar un riesgo aumentado de adenocarcinoma en el esófago de Barrett. En el trabajo de Williamson y col. (124), el consumo de tabaco y alcohol fué similar en grupos de pacientes de Barrett con o sin adenocarcinoma, sin embargo, Skinner y col. (68) si que encuentran asociación con el tabaco, pero no con el alcohol. En cualquier caso, faltan estudios para determinar el papel exacto de estos dos factores ambientales.

  • Esofagitis crónica. La esofagitis crónica, debida a la persistencia del reflujo gastroesofágico, sobre todo en aquellos casos en los que el material refluido es especialmente nocivo, ha sido implicada como causa del desarrollo de displasia y posterior adenocarcinoma (175 a 177). También en esta circunstancia existe controversia, ya que al lado de publicaciones que no encuentran diferencias (124, 173), hay otras, como el trabajo de Haggitt y col. (178), que señalan una gran asociación, ya que 10 de los 12 pacientes que progresaron a adenocarcinoma, tenian persistentes síntomas de reflujo o hernia hiatal.

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS.

Como el esófago de Barrett es una consecuencia final del reflujo y su principal riesgo es el de su posible malignización, el primer objetivo del tratamiento será su profilaxis, es decir, evitar que se produzca tratando adecuadamente la enfermedad por reflujo gastroesofágico y, el segundo, una vez establecido, intentar su regresión para que no evolucione hacia la malignidad.

La profilaxis del esófago de Barrett, que supondría un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, al menos en teoría, podría reducir su incidencia de manera importante y, por lo tanto, su progresión a adenocarcinoma. Es curioso, que este aspecto de la prevención del esófago de Barrett, ha recibido poca atención por parte de los estudiosos del problema. En cualquier caso, sólo nos referiremos a el muy superficialmente, ya que es materia de otro de los temas de esta Actualización en Gastroenterología.

La esofagitis por reflujo, que supone la existencia de lesiones más o menos importantes en el tercio inferior del esófago, es el primer escalón en la progresión de la enfermedad hacia el esófago de Barrett. Esta progresión sólo puede evitarse, haciendo que el material refluido pierda su agresividad o que no se produzca el reflujo. Lo primero se consigue con tratamiento médico, lo segundo, con medidas quirúrgicas.

El tratamiento médico incluye una serie de medidas higienico-dietéticas comunes a todos los pacientes y el empleo de una medicación, que sola o combinada, se ha mostrado muy eficaz. La utilización de uno u otro medicamento o la combinación de varios de ellos (proquinéticos, antiácidos, protectores, antiH2 o inhibidores de la bomba de protones), así como su dosificación, dependerá del grado de esofagitis y de las circunstancias de cada caso individual. Lo que debe tener claro tanto el médico como el paciente, es que abandonado el tratamiento, la tendencia natural de la enfermedad es a la recidiva, por lo que debe tenerse en cuenta, que el tratamiento conservador debe llevarse de por vida.

En teoría, la cirugía antirreflujo, si consigue evitarlo, sería el mejor método de tratamiento de la esofagitis y de profilaxis del esófago de Barrett (179). Sin embargo, en la práctica, la cirugía sólo se reserva para los pocos casos en los que fracasa el tratamiento médico o en circunstancias individuales especiales. Quizás la cirugía laparoscópica, por su mejor relación costo-beneficio, puede ser una buena alternativa de tratamiento a la cirugía tradicional. Faltan resultados a largo plazo para poder definirse.

Tratamiento del esófago de Barrett.

La finalidad del tratamiento del esófago de Barrett, no es la de eliminar las molestias, puesto que, salvo si se ha desarrollado sobre el mismo alguna complicación (úlcera, estenosis, malignización, etc.), no produce síntomas por si solo. Los que presentan estos pacientes, son los propios de la enfermedad por reflujo que los ha generado.

El tratamiento del esófago de Barrett persigue, fundamentalmente, evitar su progresión hacia el adenocarcinoma, para lo cual, lo deseable sería conseguir su regresión total con uno u otro método. En tanto esto no se logre, tendrá que someterse a estos pacientes a un control y seguimiento adecuados, intentando el reconocimiento y detección precoz de los cambios que preceden a la degeneración maligna, al objeto de realizar un tratamiento eficaz.

Si la trascendencia del esófago de Barrett está en su elevado riesgo de transformación maligna, los tratamientos que induzcan su regresión y la sustitución de la mucosa metaplásica por epitelio escamoso normal, pueden suprimir el riesgo de cáncer. Como el epitelio de Barrett es una complicación del reflujo gastroesofágico, un tratamiento antirreflujo eficaz, puede teóricamente, inducir la regresión de la metaplasia o, cuando menos, evitar su progresión hacia la malignización. Tales tratamientos incluyen la cirugía, las drogas frenadoras de la acidez gástrica, la ablación de la mucosa por distintas técnicas o la combinación de varios procedimientos (65, 72, 84 a 86, 92 a 98, 180 a 186).

1. Tratamiento quirúrgico.

Se han ensayado diferentes técnicas quirúrgicas con la intención de eliminar el reflujo y conseguir la regresión del esófago de Barrett o al menos, prevenir su progresión y su posible malignización.

A. Regresión del esófago de Barrett (ver página 11).

Desgraciadamente la mayoría de los trabajos publicados (tabla II), y otros más recientes (187, 188, 189) no han demostrado esta regresión, por lo que los pacientes con esófago de Barrett, deben continuar con un programa de vigilancia endoscópica después de la cirugía antirreflujo, no sólo por la falta de evidencia de que regrese el esófago de Barrett, sino sobre todo, porque aún regenerandose parcialmente la mucosa esofágica, como sucede en la mayoría de casos publicados, persiste el riesgo de malignización en el área metaplásica que subsiste.

B. Evitar la progresión del esófago de Barrett.

Un problema distinto del anterior, es si la cirugía antirreflujo, cuando realmente consigue que no se produzca el paso del contenido gástrico al esófago, frena la progresión de la metaplasia de Barrett y, sobre todo, su riesgo de malignización.

Si el esófago de Barrett es una etapa final del reflujo gastroesofágico crónico y el adenocarcinoma de esófago está virtualmente asociado a la metaplasia intestinal consecuencia de aquel, en teoría, si lo logramos frenar de manera permanente y eficaz, impediremos su progresión hacia la malignidad. Hay trabajos publicados, que parecen demostrar la capacidad de la funduplicatura en la protección de la displasia y su posterior malignización. Mc Callum y colaboradores, en un seguimiento de pacientes con esófago de Barrett, concluyen que 10 pacientes (19,7 %) del grupo que recibió tratamiento médico desarrolló displasia y sólo 2 pacientes (3,4 %) de los que se les sometió a cirugía antirreflujo. Se observó un sólo adenocarcinoma, precisamente en el grupo bajo tratamiento médico. En un estudio randomizado prospectivo de Ortiz y colaboradores (179), la displasia se desarrolló en 6 de los 27 pacientes (22 %) sometidos a tratamiento médico y sólo en uno de los 32 pacientes (3,1 %) a los que se les practicó tratamiento quirúrgico. En este caso, se demostró mediante la monitorización del pH durante 24 horas, que la funduplicatura fue inefectiva. Por último, en un trabajo de la Clínica Mayo citado por Peters (190), se revisaron 118 pacientes sometidos a cirugía antirreflujo entre 1960 y 1990, que se siguieron una media de 18,5 años, observándose 3 adenocarcinomas, todos durante los primeros 3 años después de la intervención, lo que sugiere que la cirugía, cuando es efectiva para evitar el reflujo, puede alterar la historia natural de la enfermedad.

2. Tratamiento médico.

Si como hemos dicho, la metaplasia de Barrett es consecuencia, fundamentalmente, del reflujo del contenido ácido al esófago, teóricamente, suprimiendo la acidez gástrica podremos hacer regresar esta metaplasia o, al menos, frenar su progresión y, consecuentemente, evitar la complicación más grave como es la malignización. Esto se ha intentado conseguir con diversos fármacos frenadores de la acidez, como son el grupo de los antiH2 y, más recientemente, con los potentes inhibidores de la bomba de protones. En algunos trabajos, con objeto de potenciar su acción, se han asociado proquinéticos y/o alcalino-protectores, a cualquiera de estos dos grupos de fármacos.

El primero de los antiH2 empleados, como es lógico, fue la cimetidina. Wesdorp y colaboradores (191), tratan un grupo de 9 pacientes, dos de ellos con úlcera de Barrett, con 1600 mgrs/dia de cimetidina y un antiácido, con buenos resultados respecto a la desaparición de los síntomas. Humphries (192) publica su experiencia en 6 pacientes de esófago de Barrett con síntomas severos, dos de ellos con estenosis, tratados con 1200 mgrs/dia de cimetidina y un proquinético. Ninguno de estos dos trabajos y otros consultados, señalan la regresión de la metaplasia gástrica con el tratamiento. Sin embargo, Patel y colaboradores (193), publican la regresión del epitelio de Barrett en 3 pacientes e, incluso, de los cambios displásicos en uno de ellos, tratados de manera continua durante año y medio con una terapéutica "agresiva" (cimetidina 1200-1600 mgrs/dia, betanecol 100 mgrs/dia, alginato y antiácidos). Por último, con ranitidina sola o asociada a proquinéticos, antiácidos y/o protectores (194) los resultados son similares a los alcanzados con la cimetidina, excelentes respecto a la desaparición de los síntomas propios del reflujo que presentan los pacientes con esófago de Barrett, incluso cuando son severos (195, 196), pero muy dudosos respecto a conseguir la regresión del tejido metaplásico y, sobre todo, en frenar la posibilidad de malignización.

La aparición de los potentes inhibidores de la bomba de protones, pareció abrir una nueva era en el tratamiento de estos pacientes. Deviere y col. (82) observan regresión parcial del epitelio de Barrett, después de 3 a 18 meses de tratamiento con 60 mgrs. al día de omeprazol. Con este inhibidor de la bomba de protones, se han publicado otros resultados de regresión parcial e, incluso, total (83, 84, 86, 197). Se han ensayado con resultados parecidos otros inhibidores de la bomba de protones (85, 198). Este grupo de fármacos, como ya sucedía con los antiH2, controlan los síntomas de los pacientes incluso mejor que estos y aunque en muchos casos se han observado regresiones parciales o la aparición de islotes de epitelio escamoso, lo que supone una aparente disminución del área ocupada por la metaplasia gástrica, la realidad es que la regresión del esófago de Barrett con estos fármacos, además de controvertida, es decepcionante. En resumen podemos afirmar, que estos tratamientos controlan los síntomas del esófago de Barrett, que son los del reflujo gastroesofágico, pero ninguno de ellos causa la regresión completa, al menos en un porcentaje substancial de casos tratados, y, lo que es más importante, tampoco disminuyen el riesgo de transformación maligna. Por último, además de ser incierta la probabilidad de regresión del esófago de Barrett con el uso de los potentes inhibidores de la bomba de protones a altas dosis y largo plazo, esta terapéutica debe ser cuidadosamente analizada, debido a la importancia de los potenciales efectos adversos de una prolongada hipergastrinemia (88).

3. Tratamiento abrasivo.

La terapéutica farmacológica y la cirugía, sólo consiguen la regresión del esófago de Barrett en un porcentaje mínimo de pacientes, que oscila alrededor del 3% (68, 73, 84, 179, 188, 197, 198, 199). Por otra parte, el tratamiento conservador, administrado durante largo tiempo y a las necesarias altas dosis, puede tener efectos secundarios importantes, como ya hemos comentado más arriba, y la cirugía se acompaña de una significativa morbi-mortalidad y más aún en estos pacientes que suelen ser de edad avanzada y en los que, con frecuencia, coexisten otras alteraciones patológicas que contraindican la intervención. Por todo esto, no es raro que se hayan buscado técnicas alternativas, ante el fracaso de conseguir la regresión del esófago de Barrett intentando únicamente el descenso de la exposición al ácido, bien por terapéutica farmacológica o por cirugía. Así, la hipótesis de trabajo fué que el esófago de Barrett puede regresar totalmente, si la mucosa metaplásica es destruida por cualquier técnica a través del endoscopio y se impide la exposición al ácido de esta zona del esófago, bien farmacológicamente o por cirugía antirreflujo. La mucosa destruida, eliminado su contacto con el ácido, puede regenerarse con epitelio escamoso normal. Además, estas técnicas de ablación, también se han ensayado como alternativas en el tratamiento de la displasia severa y del adenocarcinoma precoz, debido a la controversia en el manejo de la primera y a la significativa morbi-mortalidad de la esofaguéctomia en la segunda, sobre todo, en los pacientes de edad que, como ya se ha dicho, constituyen una buena parte de los que tienen un esófago de Barrett.

Así pues, estos nuevos tratamientos consisten en combinar técnicas de destrucción de la mucosa, con una supresión ácida profunda obtenida farmacológicamente o por cirugía antirreflujo.

A. Técnicas de destrucción de la mucosa.

La destrucción de la mucosa se puede conseguir por diferentes métodos: laser Nd:YAG, laser Argon, laser K.T.P., terapéutica fotodinámica, coagulación monopolar, mucosectomía, etc.

Tanto con laser Nd:YAG, Argon o KTP, se han publicado casos de regresión parcial y hasta total, en mucho mayor porcentaje que con el tratamiento farmacológico o quirúrgico (95, 200, 201). Con terapéutica fotodinámica también se ha logrado revertir el esófago de Barrett, usando diferentes fotosensibilizadores (hematoporfirina, ácido 5-aminolevulínico, etc.) y aplicación posterior de un adecuado "laser-colorante" (182, 202).

El laser Nd:YAG y la terapéutica fotodinámica han sido también utilizadas en el tratamiento de la displasia severa y el adenocarcinoma precoz (94, 185, 203, 204), con buenos resultados preliminares, si bien se necesitaran más estudios y más tiempo de seguimiento, para comprobar con mayor seguridad, que no se desarrolla adenocarcinoma en estos pacientes.

La electrocoagulación multipolar también se ha utilizado como método para destruir la mucosa metaplásica (205), así como la mucosectomía con asa de polipectomía o bandas elásticas (206).

La pauta recomendada para cualquiera de los métodos de abrasión de la mucosa, es que en cada una de las sesiones, separadas por un intervalo de unas cuatro semanas, se actúe sobre la mitad de la circunferencia del esófago y se destruya un área no mayor de 5 centímetros cuadrados cada vez.

Por último, se ha publicado un caso de regresión del esófago de Barrett en un paciente tratado con omeprazol durante mucho tiempo, atribuida a la "mucosectomía" realizada por las múltiples biopsias hechas durante los controles de seguimiento (207).

B. Control del ácido.

Para conseguir la regresión parcial o total del esófago de Barrett, cualquiera de las técnicas de abrasión de la mucosa, debe ir acompañada de una intensa supresión del ácido gástrico, para lo cual son necesarias dosis de inhibidores de la bomba de protones, más altas de las habituales. Para el omeprazol, por ejemplo, se necesitan 40 mgrs. dos veces al día. Esta supresión del ácido debe comprobarse por monitorización del pH durante 24 horas, ya que no es suficiente con verificar que han desaparecido los síntomas de reflujo, puesto que para esto no se requieren esas dosis (205).

Otra forma de lograr que el ácido no contacte con la zona de mucosa del esófago que hemos destruido con una u otra técnica y conseguir su reepitelización por mucosa escamosa, es realizar una buena cirugía antirreflujo. También en estos casos, deberá comprobarse por phmetría de 24 horas, la bondad de la intervención (179).

C. Complicaciones y limitaciones de la técnica abrasiva..

Aunque puede variar su porcentaje en relación a la técnica abrasiva empleada, los efectos secundarios o complicaciones, pueden ser las mismas en todos los métodos. Es frecuente una odinofagia después de cada sesión, en general transitoria y que desaparece espontáneamente a los 2-3 días. El dolor torácico es relativamente frecuente después de la aplicación de cualquier técnica, pero lo habitual es que desaparezca a las pocas horas. Aproximadamente en un 5 % de los casos en los que se emplea la electrocoagulación multipolar, se da la complicación hemorrágica, que cede espontáneamente en la gran mayoría de las ocasiones, es raro que haya necesidad de transfusiones y, mucho más, que se tenga que recurrir a una intervención. Después de la terapéutica fotodinámica, la complicación estenótica, supone alrededor del 50 %, teniendo que recurrir a la dilatación endoscópica en algunos casos. La perforación de la pared del esófago es una complicación excepcional, que puede producirse por profundizar excesivamente durante la destrucción térmica o mecánica de la mucosa.

Cualquiera de los métodos de abrasión de la mucosa suponen una terapéutica local, por lo que estas técnicas están limitadas a tratar enfermedades o procesos locales, por lo tanto, es cuestionable su utilidad para el tratamiento de la displasia severa y, sobre todo, del cáncer precoz, cuyo avance en profundidad no podemos clínicamente evaluar, ya que hasta la ultrasonografía endoscópica, ha sido decepcionante para juzgar la profundidad de la invasión de la pared del esófago (208, 209).

Otra de las limitaciones, es que en casi todas las técnicas utilizadas, se han descrito islotes de metaplasia intestinal residual en pacientes en los que se ha producido la reepitelización de su Barrett por epitelio escamoso, bien en áreas no cubiertas por este, porque en esa zona aún no se ha producido la sustitución de un tipo de mucosa por otra o bien porque, por debajo del epitelio escamoso, que aparentemente tapiza esa parte, existe metaplasia intestinal (202, 203, 205, 207, 210, 211). Estas circunstancias subrayan el valor de la biopsia endoscópica y resaltan la dificultad o imposibilidad de probar endoscópicamente, que hemos conseguido eliminar completamente la metaplasia intestinal y, consecuentemente, el riesgo de malignización, por lo que continúa siendo necesario el seguimiento adecuado de estos pacientes.

SEGUIMIENTO.

La mayoría de los estudiosos del problema defienden que el esófago de Barrett es una situación de mayor riesgo de cáncer por lo que se plantea la necesidad del seguimiento de estos pacientes. Sin embargo, aunque nadie discute que la existencia de un esófago de Barrett, supone un riesgo aumentado de adenocarcinoma, desde 1984, vienen publicándose trabajos prospectivos de incidencia (2, 11, 100, 103, 124, 212 a 219), que cuestionan la magnitud de este riesgo y, por lo tanto, el valor de la vigilancia endoscópico-biópsica, hasta tal punto, que algunos concluyen que no está indicada en estos pacientes.

Van der Ven y col. (103), compara la supervivencia de la población con esófago de Barrett, con otra de control de la misma edad y sexo, sin encontrar diferencias significativas.

De acuerdo con lo que acabamos de mencionar, se podría concluir, que el seguimiento de estos pacientes, genera un enorme trabajo, excesivo gasto y molestias innecesarias para los pacientes, lo que hace que la relación costo-beneficio sea inadecuada y, por lo tanto, la conclusión sería que no deben seguirse estos pacientes. Sin embargo, si analizamos bien las cifras que cita Atkinson en su trabajo, uno de los que más apoyan esta postura, vemos que cuatro de las publicaciones que cita, tiene solamente 1 ó 2 casos de cáncer, por lo que el incremento de un sólo caso, puede variar mucho las cifras (tabla IV). Por otra parte, como ya hemos dicho anteriormente, despreciando las trabajos hechos con una encuesta por correo y analizando únicamente aquellos realizados con investigación endoscópica y, por tanto, más fiables, vemos que la relación es 1/77, e incluso, puede cuestionarse que quizás estas cifras serian mucho mejores con una vigilancia endoscópica más estrecha.

Esta controversia ha hecho surgir el interés por el tema por parte de algunos grupos de trabajo y ha dado lugar a una serie de investigaciones, que, al menos en parte, han aclarado el problema. Es claro, que la vigilancia endoscópico-biópsica tiene la ventaja potencial, de que los adenocarcinomas pueden ser detectados en un estadio presintomático, donde la cirugía puede ser curativa, pero, por otra parte, esta práctica a todos los pacientes con esófago de Barrett, supone, como ya se ha dicho, un enorme trabajo, un coste extraordinario y molestias innecesarias, por lo que si podemos establecer grupos de riesgo para un seguimiento diferenciado, así como las condiciones individuales que hacen innecesario este seguimiento, disminuiremos trabajo y costo, y la realción costo-beneficio será adecuada. Así, si excluimos del seguimiento a los pacientes que ya tiene cáncer en la primera exploración, a los mayores de 70 años que no presenten displasia y a los pacientes en los que esté contrindicada la intervención, sólo quedan aproximadamente la mitad para el seguimiento, lo que para un Hospital de 800/1000 camas, supone 4,5 pacientes nuevos cada año. Por último, la otra mitad de pacientes que deben de someterse a control, pueden seguirse de un modo diferente, según pertenezcan a grupos de alto, medio o bajo riesgo.

Es claro, que el pronóstico de los pacientes que se presentan con síntomas de adenocarcinoma de Barrett es sombrío (68). No lo cambiaremos, si no modificamos nuestra estrategia en la vigilancia de los pacientes con esófago de Barrett, intentando el reconocimiento y detección precoz de los cambios neoplásicos, para poder ofrecer a los pacientes un tratamiento quirúrgico eficaz.

No ofrece ninguna duda, que para el diagnóstico del esófago de Barrett, el mejor y prácticamente el único método adecuado, es la biopsia endoscópica (33, 40, 44 a 48), ya que los distintos tipos de mucosa y las posibles "alteraciones" que las acompañan, sólo pueden detectarse por el estudio histológico de las muestras. Estas biopsias deben tomarse, fundamentalmente, del límite de la unión escamoso-columnar y hasta 1 ó 2 cms. por debajo del mismo, ya que esta es la zona de mayor riesgo de desarrollar un adenocarcinoma (45, 48, 62, 220), y es en esta parte más proximal del segmento metaplásico, donde se sitúa, principalmente, el epitelio columnar especializado. Por supuesto que deben tomarse biopsias de todo el segmento metaplásico y, especialmente, de aquellas zonas en las que se observe alguna alteración macroscópica.

Como ya hemos dicho anteriormente, comparados con la población general, los pacientes con esófago de Barrett, tienen un riesgo aumentado de desarrollar un cáncer de esófago, que se estima hasta para los más detractores entre 30 y 50 veces mayor (2, 11, 39, 44, 45, 100, 101, 103, 124, 212, 213, 214, 221), e incluso, para algunos, algo más elevado (222). Este incremento de riesgo, se da principalmente en aquellos pacientes en los que el epitelio metaplásico es del tipo columnar especializado (45, 48, 49, 58, 62), siendo para algunos, el único epitelio sobre el cual se desarrolla el cáncer (11). Los 9 casos de displasia sobre epitelio de Barrett (223) y los 18 adenocarcinomas vistos por nosotros, coexistian con epitelio especializado. Así, nuestras observaciones también señalan que los pacientes cuyo epitelio metaplásico es del tipo intestinal especializado, tiene mayor riesgo de cáncer que los de los tipos cardial o de fundus gástrico, por lo que, al menos deben considerarse como de riesgo medio para el cáncer.

La relación de los factores ambientales, como el alcohol y el tabaco, con el mayor riesgo de malignización en el esófago de Barrett es, como hemos visto, un punto controvertido en la literatura (68, 124, 173, 174, 223 a 226). En nuestro trabajo (223), tampoco hemos encontrado relación entre el tabaco y el alcohol con la longitud de la metaplasia ni con la existencia de displasia o cáncer. Por lo tanto, parece ser que, el hecho de abusar de cualquiera de estos dos tóxicos, no supone un mayor riesgo de malignización, de lo que se deduce, que no deben ser considerados pacientes de mayor riesgo para su vigilancia por este motivo. Sin embargo, ambos tóxicos, al disminuir el tono del esfinter esofágico inferior, favorecen el reflujo y, por lo tanto sus consecuencias, una de las cuales es el esófago de Barrett, por lo que a nuestro juicio, cuando exista un consumo importante de ambos tóxicos, el paciente debe ser considerado de riesgo medio a efectos del seguimiento.

La esofagitis crónica y la mayor longitud del segmento metaplásico esofágico, son dos circunstancias que a nuestro juicio, responden a una misma causa, es decir, a que por su composición química, el material refluido sea más agresivo y/o persista más tiempo en contacto con la mucosa esofágica (104, 124, 173, 178). Estas dos situaciones son independientes de que el paciente presente más o menos síntomas e incluso, de que esté asintomático. Se han descrito casos con amplias zonas de mucosa metaplásica sin el menor síntoma por parte del paciente. En estos casos, por la "irritación" más intensa y/o más contínua que se produce sobre la mucosa esofágica, es lógico el desarrollo de fenómenos reparativos, que lleven a un esófago de Barrett y puedan conducir a una "inestabilidad" genómica, que sea el inicio del camino hacia la malignidad. En nuestra experiencia (223), el 80 % de nuestros pacientes con displasia, presentaban al mismo tiempo lesiones de esofagitis, y entre los que no presentaban displasia, la esofagitis fué del 72%, lo cual no es estadísticamente significativo. La longitud de la zona metaplásica, si que fué estadísticamente mayor en los pacientes con displasia que en los que no la presentaron, ya que fué igual o superior a los 5 cms. en el 80 % de los primeros y sólo en el 46 % de los segundos. La mayor extensión del segmento metaplásico indica, a nuestro juicio, una mayor agresividad del material refluido y/o un mayor tiempo de contacto del mismo con la mucosa esofágica, por lo que los pacientes con una extensión de la metaplasia gástrica de 5 o más cms., deben incluirse en el grupo de riesgo medio.

De acuerdo con la mayoría de los autores, la displasia epitelial continua siendo el "patron oro" como marcador de riesgo aumentado de malignidad y cuando es positiva, el paciente debe ser sometido a una vigilancia especial, ya que debe ser considerado como de riesgo alto, pero ante los problemas inter e intraobservador que presenta su interpretación, se han estudiado, como ya hemos visto, otros marcadores, con objeto de que juntos o separados, puedan identificar grupos de mayor riesgo de cáncer. Del análisis de estos estudios, podemos concluir que si alguno de ellos es positivo, aún en ausencia de displasia, está indicando la existencia de una "inestabilidad genómica", por lo que a los pacientes que tengan alguno de ellos positivo, debemos incluirlos en el grupo de pacientes de alto riesgo para desarrollar malignidad.

En relación al riesgo de malignización y de acuerdo con lo que hemos analizado, proponemos diferenciar tres grupos de pacientes de esófago de Barrett, para un seguimiento diferenciado, de manera que la relación costo-beneficio sea adecuada:

1. Pacientes de bajo riesgo, que incluiría aquellos cuyo epitelio metaplásico sea de tipo cardial o fúndico y los marcadores tumorales sean negativos. En estos casos es suficiente con un control endoscópico-biópsico cada 5 años, hasta los 70 años en los que se suprime el seguimiento

2. Pacientes de riesgo medio. Comprende a los fumadores y bebedores importantes, a los que tienen una extensión de la metaplasia igual o mayor de 5 cms., y a aquellos cuyo epitelio metaplásico sea de tipo intestinal especializado. En este grupo, el control endoscópico-biópsico debería ser anual, suprimiendolo también a los 70 años.

3. Pacientes de alto riesgo. Son los que tienen displasia en el estudio histológico de las biopsias obtenidas durante la primera exploración o alguno de los marcadores tumorales distintos de la displasia positivo. En este caso debemos diferenciar dos subgrupos:

A. Pacientes con displasia leve o alguno de los marcadores tumorales positivo. Proponemos un control endoscópico-biópsico cada seis meses, hasta que en dos exploraciones consecutivas no encontremos displasia ni otros marcadores tumorales positivos, con lo cual se pasaría a control anual como los del grupo anterior.

B. Pacientes con displasia severa... En estos casos, debemos repetir la endoscopia-biópsia inmediatamente, debido a la posibilidad de la existencia de un cáncer en vecindad. Si se confirma la displasia severa, se aconseja el estudio por dos patólogos distintos y si coinciden en el diagnóstico y, además existen otros marcadores tumorales positivos, plantear seriamente el tratamiento quirúrgico a no ser que exista contraindicación, en cuyo caso, planteariamos otras opciones terapéuticas como hemos indicado anteriormente.

En nuestra opinión, la mayoría de los marcadores tumorales comentados distintos de la displasia, no deben emplearse de forma rutinaria en la clínica diaria, para el estudio de estos pacientes, pero debe continuar su investigación, por los grupos especialmente dedicados al problema, no sólo para marcar las pautas para llegar a un diagnóstico precoz en periodo útil, sino para intentar conocer mejor la historia natural de este proceso hacia la malignización.

Por último, no están bien establecidas las pautas de seguimiento del llamado esófago de Barrett corto, con menor capacidad de malignización que el clásico, pero también mucho más frecuente (227 a 230). Se necesitaran más estudios para poder establecerlas.

BIBLIOGRAFIA.

1. MOSSBERG S.M. The columnar lined esophagus (Barrett´s Syndrome) an adquired condition?. Gastroenterology. 1966, 50 (671-676)

2. SPECHLER S.J., ROBBINS A.H., RUBINS H.B. et al. Adenocarcinoma and Barrett´s esophagus. An overrated risk?. Gastroenterology. 1984, 87 (927-933).

3. SHEAHAN D.G., WEST A.B. Sulfated mucosubstances in Barrett´s (columnar cells) esophageal mucosa. Gastroenterology. 1981, 80 (1282-1285).

4. TRIER J.S. Morphology of the epithelium of the distal esophagus in patients with midesophageal peptic strictures. Gastroenterology. 1970, 58 (444-461).

5. BREMER C.G., LYNCH V.P., ELLIS F.H. Barrett´s esophagus: congenital or acquired?. An experimental study of esophageal mucosal regenerationin the dog. Surgery. 1970, 68 (209-216).

6. BURGESS J.N., PAYNE W.S., ANDERSEN H.A. et al. Barrett´s esophagus. The columnar-lined lower esophagus. Mayo Clin. Proc. 1971, 46 (728-734).

7. CRABB D.W., BERK M.A., HALL T.R. et al. Familial gastroesophageal reflux and development of Barrett´s esophagus. Ann. Int. Med. 1985, 103 (52-54).

8. DAHMS R.B., ROTHSTEIN F.C. Barrett´s esophagus in children: a consequence of chronic  gastroeophageal reflux. Gastroenterology. 1984, 86 (318-323).

9. GOLDMAN M.C., BERKMAN R. C. Barrett Syndrome: cas report with discussion about conceps of pathogenesis. Gastroenterology, 1960, 39 (104-110).

10. HALVORSEN J. F., SEMB B.K.H. Barrett Syndrome (the columnar-lined lower esophagus): an acquired condition secundary to reflux oesophagitis. Acta Chir. Scand. 1975, 141 (683-687).

11. HAMETEMAN W.,TYTGAT G. N. J., HOUTHOFF H. et al. Barrett esophagus;development of dysplasia and carcinoma. Gastroenterology 1989,96,(1249-1256).