Son frecuentes y dosis dependientes. Algunos aparecen solo después de las primeras horas, como un síndrome seudogripal de pocas horas de duración que aparece a las 4-6 horas de la inyección. Otros son de aparición tardía y tienden a persistir durante todo el periodo de tratamiento, como astenia, dolorimiento muscular, irritabilidad, anorexia y adelgazamiento. Constantemente aparece una depresión medular lo que justifica que no se puede administrar interferón en pacientes leucopénicos y plaquetopénicos. Los efectos secundarios más graves son la depresión severa y la aparición de una enfermedad autoinmune. A diferencia de los efectos secundarios anteriores, que son reversibles espontáneamente al suprimir la medicación, estos últimos persisten y exigen un tratamiento específico.

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